Комплексная оценка фармакокинетики однократной болюсной дозы колекальциферола с точки зрения эффективности и безопасности

ОБОСНОВАНИЕ

Во многих странах мира пандемия дефицита витамина D является глобальной проблемой здравоохранения [1,2]. Низкий статус витамина D имеет серьезные медицинские, социальные и экономические последствия для здоровья человека и требует проведения своевременной диагностики и адекватной коррекции [3]. Для оценки уровня витамина D используется уровень 25(ОН)D (кальцидиола) в сыворотке крови, который отражает суммарное количество витамина D, поступившего в организм человека, как с пищевыми продуктами, так и синтезированного в коже под воздействием УФ-излучения [4]. Кальцидиол является функциональным индикатором для определения уровня витамина D. В связи с этим оправдан неподдельный интерес исследователей к изучению различных схем коррекции низкого статуса витамина D, как для эффективного лечения, так и для удобства пациента и их долгосрочной приверженности к терапии. В настоящее время в Российской Федерации принято несколько подходов к терапии дефицита и недостаточности витамина D [5], однако до сих пор не определен приоритетный и оптимальный алгоритм лечения. Так, например, Marie-Louise Schleck et al., повели исследование, суть которого заключалась в оценке эффективности терапии высокими дозами витамина D, в котором колекальциферол назначался сначала в дозе насыщения в течение трех месяцев (50 000, 100 000 и 200 000 МЕ 1 раз в месяц) с переводом на поддерживающую дозу (25 000, 50 000 и 100 000 МЕ соответственно 1 раз в месяц), что в течение следующих двух месяцев (общая доза составила 100 000, 200 000 и 400 000 МЕ) привело к достоверному и быстрому увеличению уровня 25(ОН)D [6]. В исследовании наблюдалось дозозависимое повышение уровня 25(ОН)D в сыворотке крови. При этом наилучшие результаты наблюдались в третьей группе, которая получила общую дозу 400 000 МЕ витамина D (64% лиц достигли целевого уровня 25(ОН)D в сыворотке крови). При этом авторы не отметили нежелательных явлений за весь период исследования, а также не зафиксировали случаев токсичности витамина D. В другом исследовании сравнивались сывороточные концентрации колекальциферола и кальцидиола в течение четырех недель у здоровых женщин, которые были рандомизированы на две группы: 5 000 МЕ ежедневно в течение 28 дней и 150 000 МЕ однократно. Отмечено, что в группе, получавшей однократную дозу, среднее значение 25(OH) D было значительно выше по сравнению с суточной группой (р <0,001) [7]. Цель исследования Ilahi M. состояла в том, чтобы охарактеризовать эффективность и безопасность большой пероральной дозы колекальциферола. Согласно результатам сывороточный кальцидиол быстро повышался после введения колекальциферола. Для контроля безопасности у пациентов производился забор общего кальция исходно и на 1, 3, 5 и 112 сутки, а также уровень ПТГ был взят исходно и в конце исследования. Согласно результатам исследования, сывороточный кальцидиол быстро повышался после введения колекальциферола от среднего исходного уровня до концентрации максимума и не превышал границу, принятую за нормативный интервал [8]. Тем не менее, имеются и противоречивые данные об эффективности назначения больших доз витамина D. Glendenning P. et al. в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по влиянию трехмесячного перорального приема 150 000 МЕ колекальциферола на падения и мышечную силу у пожилых женщин в постменопаузе выявили, что назначаемая пероральная терапия не имела ни положительных, ни отрицательных последствий для падений или мышечной силы [9]. В исследовании Bolland M.J. et al. также не выявили никаких различий между эффектами более высоких и более низких доз витамина D для здоровья костной ткани [10]. Эти данные соотносятся с результатами исследования Khaw K.T. et al. [11], где показано, что высокие дозы болюсного витамина D в дозе 100 000 МЕ колекальциферола ежемесячно в течение 2,5-5,2 лет не предотвращали падений и переломов у взрослой популяции. Анализируя вопрос безопасности назначения витамина D Dudenkov D.V. отметил, что за достаточно продолжительный период наблюдения возросло количество лиц с уровнем 25(ОН)D выше 50 нг/мл почти в 20 раз, однако был обнаружен только один пациент, у которого была зарегистрирована гиперкальциемия, при этом уровень 25(ОН)D был выше 364 нг/мл [12]. При этом Cannell J.J., Hollis B.W. в своей статье утверждают, что для возникновения гиперкальциемии необходимо принимать витамин D в дозе, превышающей 10 000 МЕ в сутки, в течение многих месяцев или даже лет [13]. Таким образом, отсутствие единого подхода в лечении недостаточности и дефицита витамина D явилось стимулом для детального изучения динамики показателей фосфорно-кальциевого обмена, паратгормона, 25ОНD при применении однократной дозы насыщения колекальциферолом с точки зрения оценки комплексных фармакокинетических свойств.

ЦЕЛЬ

Оценить фармакокинетические свойства колекальциферола в дозировке 150 000 МЕ, с позиции эффективности и безопасности его применения в клинической практике.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Обсервационное, одноцентровое, проспективное, выборочное, неконтролируемое исследование. Все участники подписали добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании. Вначале всем участникам исследования проводился скрининг, направленный на верификацию соответствия всем критериям включения/исключения, проведен сбор анамнеза и клинико-лабораторное обследование. Затем, согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых (2015) [1], всем обследуемым проводилась коррекция низкого статуса витамина D в дозе 150 000 ME однократно препаратам колекальциферола («Аквадетрим», Медана Фарма, Польша). Все пациентам исходно определяли основные параметры фосфорно-кальциевого метаболизма (25(ОН)D, ПТГ, кальций общий, кальций ионизированный, фосфор неорганический, креатинин, щелочная фосфатаза), а также проводили контроль на 3, 7, 14 и 28 сутки после приема препарата при условии, что пациенту рекомендовано потребление не менее 1000 мг кальция в сутки. Для оценки фармакокинетических свойств колекальциферола в дозировке 150 000 МЕ нами были заданы критерии эффективности и безопасности.

• Критерием эффективности лечения было достижение адекватного уровня витамина D более 30 нг/мл для пациентов при исходном недостаточном уровне и более 20 нг/мл с дефицитом витамина D.
• Критериями безопасности коррекции дефицита или недостаточности витамина D было отсутствие жалоб пациентов, нежелательных явлений и/или серьезных нежелательных явлений, а также отсутствие повышение основных лабораторных параметров фосфорно-кальциевого метаболизма.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• дефицит или недостаточность витамина D;
• возраст старше 18 лет;
• проживание на территории Тюменского региона.

Критерии исключения:

• хроническая болезнь почек с IV стадии;
• прием витамина D в любой форме последние 6 месяцев до включения исследования.

Условия проведения

Исследование проводилось на базе Университетской многопрофильной клиники «Тюменского государственного медицинского университета».

Продолжительность исследования

Общая продолжительность исследования составила 4 недели, с периодами наблюдения в контрольных точках: на 3, 7, 14 и 28 сутки после приема препарата.

Описание медицинского вмешательств

Для определения уровня 25(ОН)D, ПТГ, общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора, креатинина, щелочной фосфатазы в сыворотке крови осуществлялся забор крови из локтевой вены в утренние часы (с 9 до 11 часов).

Основной исход исследования

Конечный результат исследования - эффективная и безопасная нормализация показателей 25(ОН)D и ПТГ с учетом уровня основных параметров фосфорно-кальциевого метаболизма.

Методы регистрации исходов

Определение уровня 25(OH)D в сыворотке крови проводились методом ИФА-анализа при помощи тест-систем Euroimmin 25-OH Vitamin D ELISA фирмы Sunrise Bio-Rad, USA. Лаборатория участвует в международной программе внешнего контроля и стандартизация 25(ОН)D в сыворотке крови (DEQAS, UK). Определение уровня ПТГ в сыворотке крови проводили методом хемилюминисцентного анализа с использованием оборудования Immulite 1000 фирмы Siemens, Germany. Определение основных биохимических параметров проводилось на автоматическом биохимическом анализаторе Mindray BS – 380, Chima за исключением ионизированного кальция, который определялся с использованием ион-селективного анализатора EasyLyteCalcium Na/K/Ca/pH analyzer, USA.

Этическая экспертиза

Проведение научно-исследовательской работы одобрено ЛЭК ФГБОУ ВО «Тюменского государственного медицинского университета» Минздрава России. Выписка из протокола № 78 от 17.03.2018

Статистический анализ

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы SPSS (версия 17.0). Числовые данные приведены в виде средних значений со стандартным отклонением (M±SD). Для сравнения количественных характеристик двух групп использовался критерий Стьюдента. Статистически значимым считали значения критериев соответствующие р <0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования.

Для анализа фармакокинетических свойств колекальциферола с точки зрения эффективности и безопасности сформированы две группы обследуемых. Первую группу составили участники исследования с дефицитом (n=10) витамина D, во вторую вошли пациенты с уровнем недостаточности (n=20). В обеих группах преобладали лица женского пола (75% и 80 % соответственно). Средний возраст обследуемых в первой группе составил 38,5±7, а во второй 43,0±8 лет. Всем участникам исследования проводилась коррекция низкого статуса витамина D в дозе 150 000 МЕ колекальциферола однократно.

Основные результаты исследования

При изучении показателя эффективности, путем коррекции дефицита или недостаточности витамина D однократной дозой насыщения равной 150 000 МЕ, отмечался быстрый рост концентрации 25(OH)D в обеих исследуемых группах. Пик максимального значения для больных с дефицитом установился на 14 сутки от момента приема колекальциферола и составил 37,1±6,28 нг/мл, а для пациентов с исходной недостаточностью витамина D 40,1±3,71 нг/мл. Начиная с 3 дня от момента инициации терапии установлено постепенное почти линейное увеличение концентрации 25(ОН)D, при этом его значение оставалось в пределах референсных значений на протяжении всего периода лечения. Максимальная концентрация кальцидиола зафиксирована на 28 сутки у пациентов с недостаточностью и составила 40,5±2,75 нг/мл (p<0,05), а у пациентов с дефицитом витамина D на 14 сутки – 37,1±10,4 нг/мл (p<0,05) с постепенным падением к 28 дню до 34,4±7,83 нг/мл (p<0,05), что диктует необходимость пролонгации лечения у данной категории пациентов (Рисунок №1).

Рисунок 1. Динамика 25(ОН)D (нг/мл) на фоне приема колекальциферола 150 000 МЕ у пациентов с различным исходным уровнем витамина D

При исследовании уровня 25(ОН)D у пациентов с дефицитом и недостаточностью витамина D установлено, что уровень кальцидиола был статистически значимо выше после лечения колекальциферолом по сравнению с исходными данными до лечения (p<0,05). Эти результаты позволяют сделать вывод о высокой эффективности назначения применяемой схемы лечения у пациентов с исходно низким статусом витамина D.

Таблица 1. Динамика лабораторных показателей у пациентов с дефицитом и недостаточностью витамина D на фоне приема колекальциферола в дозировке 150 000 МЕ

Оценивая установленные критерии безопасности в каждой контрольной точке, отмечена характерная фармакокинетическая тенденция снижения уровня ПТГ к 7 суткам, с последующим небольшим подъёмом к 14 суткам, оставаясь при этом в пределах нормативных референсных значений до конца наблюдательного периода. Схожая тенденция получена при исследовании уровня щелочной фосфатазы в обеих группах. При исследовании уровня сывороточного креатинина отмечается его отчётливая вариация в пределах нормативных значений, что составляет от 78,8 до 85 мкмоль/л (p<0,05) в группе с дефицитом витамина D и от 82,6 до 88,4 мкмоль/л в группе с недостаточностью (p<0,05). Не выявлено значимых лабораторных изменений при исследовании общего кальция (≥2,6 ммоль/л), кальция ионизированного (≥1,3 ммоль/л) и неорганичсекого фосфора (≥ 1,4 ммоль/л) в обеих группах на протяжении всего периода лечения (p<0,05). Итак, значимых лабораторных изменений основных параметров фосфорно-кальциевого метаболизма отмечено не было, как в группе до лечения, так и в контрольной точке после него. Также выявлено отсутствие статистически значимых различий в лабораторных параметрах (кальций общий, кальций ионизированный, фосфор неорганический, креатинин, щелочная фосфатаза, ПТГ) в группах с дефицитом и недостаточностью витамина D (Таб. 1)

Нежелательные явления

За весь период проведения исследования нежелательных явлений зарегистрировано не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Установлена эффективность и безопасность дотации однократной дозы насыщения колекальциферола.

Обсуждение основного результата исследования

Исследование фармакокинетики колекальциферола расширило представление о его использовании в реальной клинической практике. Опираясь на результаты собственного наблюдения можно установить, что алгоритм применения колекальциферола в однократных, болюсных, лечебных дозах продемонстрировал свою клинико-лабораторную эффективность и безопасность, для компенсации дефицита и недостаточности витамина D, что соотносится с международным опытом последних лет [11,12,14]. Наша гипотеза состояла в том, что дотация высокой дозы кальциферола не только адекватно скорректирует низкий статус витамина D, но и не продемонстрирует отрицательного влияния на основные параметры фосфорно-кальциевого метаболизма, что соотносится с литературными данными [3,5] и результатами собственного исследования.

Ограничения исследования

Основным ограничением нашего исследования является маленький объем выборки, отсутствие сравнения с другими схемами лечения по заданным критериям, отсутствие групп контроля.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализируя данные исследований последних лет, отмечена тенденция по изучению высоких доз витамина D и их влияния не только на костную ткань [14], но и на другие органы и системы [15-19] организма человека. Дозы, использованные в этих исследованиях, варьировались от 50 000 до 400 000 МЕ, а период наблюдения от 28 дней, до нескольких лет. Согласно полученным результатам, колекальциферол в виде однократной болюсной дозы 150 000 МЕ продемонстрировал свою фармакокинетическую эффективность и безопасность в реальной клинической практике. Способ однократного применения, возможно, повысит приверженность к лечению, что благоприятно отразится на качестве жизни пациентов. Наш опыт может явиться стимулом для активного изучения и  применения более высоких доз витамина D, в том числе и для профилактики сердечно-сосудистых, бронхолегочных, желудочно-кишечных, онкологических и других заболеваний.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Проведение исследования и подготовка статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией